Adaptive drahtlose Milliroboter-Fortbewegung in das distale Gefäßsystem

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 4465 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Mikrokatheter haben vielfältige minimalinvasive endovaskuläre Operationen ermöglicht und im Vergleich zu offenen Operationen erhebliche gesundheitliche Vorteile gebracht. Aufgrund der kurvenreichen Wege weit entfernt von der Arterienpunktionsstelle stellen die distalen Gefäßregionen jedoch weiterhin eine Herausforderung für einen sicheren Katheterzugang dar. Daher schlagen wir einen drahtlosen stentförmigen magnetischen Softroboter vor, der eingesetzt, aktiv navigiert, für medizinische Funktionen verwendet und im Beispielsegment M4 der mittleren Hirnarterie abgerufen werden soll. Wir untersuchen die formadaptiv kontrollierte Fortbewegung in Phantomen, die die physiologischen Bedingungen hier nachahmen, bei denen der Lumendurchmesser von 1,5 mm auf 1 mm schrumpft, der Krümmungsradius des gewundenen Lumens nur noch 3 mm beträgt und der Lumengabelungswinkel bis zu 120 ansteigt ° und die pulsierende Strömungsgeschwindigkeit erreicht bis zu 26 cm/s. Der Roboter kann der Strömung auch dann standhalten, wenn die magnetische Betätigung ausgeschaltet ist. Diese Fortbewegungsfähigkeiten werden ex vivo in Schweinearterien bestätigt. Darüber hinaus könnten Varianten des Roboters den Gewebe-Plasminogenaktivator bei Bedarf lokal zur Thrombolyse freisetzen und als Strömungsumlenker fungieren, was vielversprechende Therapien gegen akuten ischämischen Schlaganfall, Aneurysma, arteriovenöse Fehlbildung, durale arteriovenöse Fisteln und Hirntumoren einleiten könnte. Diese Funktionen sollen den Einsatz des Roboters bei neuen distalen endovaskulären Operationen erleichtern.

Der Zugang zum Gefäßsystem mittels Mikrokathetern hat neue Möglichkeiten für minimalinvasive Diagnose- und gezielte Therapieverfahren eröffnet, die in den letzten Jahrzehnten in großem Umfang klinisch eingesetzt wurden1. Allerdings haben Katheter aufgrund verschiedener Faktoren nur einen begrenzten sicheren Zugang zu den distalen Gefäßwegen2,3,4,5. Erstens erhöhen der längere Zugangsweg von den arteriellen Punktionsstellen (Arteria radialis oder Femoralarterie), die Gewundenheit der Gefäße und die kleineren Gefäße mit dünneren Gefäßwänden die Herausforderung, den Katheter sicher zu navigieren und in diese Regionen zu schieben, ohne Verletzungen zu verursachen3,4, entweder durch manuelles1,5 oder robotisches Einsetzen6. Zweitens verringern oder blockieren einige Gefäßläsionen wie thrombotische Erkrankungen und Arteriosklerose den Blutfluss in den Arterien, sodass es unpraktisch ist, den Blutfluss zum Vorschieben des Katheters an die Zielposition zu nutzen4.

Ein typisches Beispiel ist, dass die distalen kortikalen Arterien nur durch Katheter sicher und effektiv zugänglich sind, um verschiedene Läsionen und Krankheiten in dieser Region zu behandeln, wie z. B. akuter ischämischer Schlaganfall (AIS)3,7,8, Aneurysma9,10, zerebrale arteriovenöse Malformation ( CAVM)11,12, durale arteriovenöse Fisteln (dAVFs)13,14 und Hirntumoren15,16. Insbesondere treten die meisten bösartigen primären Hirntumoren in der Großhirnrinde auf, wobei sich der höchste Prozentsatz von 26 % im Frontallappen entwickelt15, und dAVFs und 86 % der CAVM treten in der kortikalen Region auf12. Obwohl berichtet wurde, dass die Häufigkeit kortikaler Aneurysmen und AIS bei 1 % bzw. unter 15 % liegt, wurde auch darauf hingewiesen, dass die tatsächliche Häufigkeit aufgrund der Empfindlichkeit der medizinischen Bildgebung unterschätzt wurde3,10. Darüber hinaus führen die hemisphärischen distalen Verschlüsse häufig zu partieller Aphasie, fraktionierter Hemiparese oder Hemianästhesie sowie teilweisen oder vollständigen Defekten des hemivisuellen Feldes3. Kortikale Aneurysmen manifestieren sich klinisch erst nach der Ruptur ihres Aneurysmasacks10, was zu verschiedenen tödlichen Komplikationen führen würde und frühzeitig und richtig behandelt werden muss9. Aufgrund der Herausforderung, die Nähe dieser Zielläsionen durch Katheterisierung sicher zu erreichen, können die therapeutischen Wirkstoffe wie Stents, Spulen und Medikamente nicht präzise und effizient verabreicht werden (Einzelheiten zu den Einschränkungen aktueller endovaskulärer Therapien der oben genannten Krankheiten). , siehe Ergänzungstabelle 1). Dadurch kann die Wirksamkeit von Therapien verringert werden3,9,11. Ähnliche Einschränkungen gelten auch für andere distale Gefäßwege17. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an wirksameren medizinischen Instrumenten für minimalinvasive Therapien in diesen distalen Arterienregionen.

Es wurden immer größere Anstrengungen unternommen, drahtlose medizinische Geräte im Milli-/Mikromaßstab zu entwickeln, die aufgrund ihrer kabellosen Beschaffenheit und geringeren Abmessungen an diese schwer zugänglichen Orte gelangen könnten18,19,20,21,22,23,24,25,26 ,27. In gewundenen distalen Gefäßregionen müssen diese Geräte eine Formanpassung an sich ändernde Lumendurchmesser erreichen, dem Fluss standhalten, selbst wenn die externe Betätigung unterbrochen oder ausgeschaltet ist (d. h. Selbstverankerungsfähigkeit), um sichere lokale Operationen zu gewährleisten und sich zwischen gekrümmten Wegen und Gabelungen bewegen zu können und gegen den Blutfluss beweglich sein, um sie zu bergen oder falsch zu navigieren. Allerdings zeigten alle bisherigen Arbeiten, dass es bei der gleichzeitigen Erfüllung aller dieser Anforderungen an Grenzen stößt18,19,20,21,22,23,24,25,26,27. Bemerkenswerterweise fehlt den meisten früheren Designs die Fähigkeit zur Selbstverankerung mit dem umgebenden Lumen und sie könnten durch den pulsierenden Fluss weggetrieben werden. Die Verbreitung dieser driftenden Roboter ist unvorhersehbar und sie könnten sich in Nichtzielgefäßen und -organen ansammeln, was zu längeren Gesundheitsrisiken führen könnte28.

In dieser Studie schlagen wir einen drahtlosen stentförmigen magnetischen Soft-Milliroboter vor, der alle oben genannten Anforderungen für den Betrieb im distalen M4-Segment der MCA erfüllen kann (Abb. 1a). Der Roboter erreicht eine wiedererlangbare adaptive Fortbewegung mit einem Lumendurchmesser von bis zu 1 mm, einem kleinen Lumenkrümmungsradius von bis zu 3 mm, Astgabelungswinkeln von bis zu 120° und pulsierenden Blutflussgeschwindigkeiten von bis zu 26 cm/s bei 80 Schlägen pro Minute ( bpm). Darüber hinaus verfügt der Roboter über eine sichere Selbstverankerungsfähigkeit und kann der Strömung auch dann standhalten, wenn der externe magnetische Betätigungseingang ausgeschaltet ist. Neben der kontrollierten und präzisen Navigation zeigen wir auch, dass die Robotervarianten mehrere wesentliche medizinische Funktionen übernehmen können. Beispielsweise kann der Roboter den Gewebeplasminogenaktivator (tPA) bei Bedarf abgeben, um eine Thrombolyse am Zielort zu erreichen. Darüber hinaus kann der Roboter als Umleiter eingesetzt werden, um den Fluss an unerwünschten Stellen wie Ästen oder Aneurysmen zu regulieren. Diese Funktionen ermöglichen neue minimalinvasive zielgerichtete Therapien für AIS, Aneurysma, CAVM, dAVFs und Hirntumoren in den distalen und gewundenen Gefäßregionen.

a Gesamtkonzept der Anwendungsszenarien im distalen Gefäßsystem. Hier wird das M4-Segment der mittleren Hirnarterie (MCA) gezeigt, wo die Katheterisierung eine Herausforderung darstellt. Hauptfortbewegungsfähigkeit des vorgeschlagenen drahtlosen Softroboters: Vorwärts- und Rückwärtsformanpassung in Lumen mit unterschiedlichen Durchmessern; Strömungswiderstand, wenn kein Magnetfeld angelegt wird; Überqueren von Kurven und Abzweigungen. Der Roboter kann als mobiler Träger für andere funktionelle Instrumente zur Behandlung von akutem ischämischem Schlaganfall, Aneurysma und arteriovenöser Malformation fungieren. b CAD-Konstruktionszeichnung des Roboters und Foto des Roboterprototyps. Aufgrund seiner hohen radialen Verformbarkeit und seines geringen Strömungswiderstands wurde eine stentförmige Struktur gewählt. Es gibt drei entscheidende Designparameter: den Strebenabstand h, den Krümmungsradius an der Scheitelverbindung ρ und die axiale Amplitude jedes Segments f. Die ferromagnetischen NdFeB-Mikropartikel im Inneren des Roboterkörpers wurden mithilfe eines homogenen Magnetfelds von 1,8 T gleichmäßig magnetisiert. Rechtsdrehende helikale Strukturen mit einem Helixwinkel φ wurden beschichtet, um die Fortbewegung mithilfe anisotroper Reibungskräfte zu unterstützen, wenn der Roboter um seine am Körper befestigte Y-Achse gedreht wurde. c Magnetisches Betätigungssystem bestehend aus einem 7-DoF-Roboterarm, einem Schrittmotor und einem 50 mm großen kubischen NdFeB-Permanentmagneten. Das Kommunikationsframework wurde durch das Robot Operating System (ROS) realisiert. d Roboterbetätigung mit magnetischen Drehmomenten und Kräften. Der Magnet mit dem Moment ma wird um die ya-Achse der am Magneten befestigten lokalen Koordinate xr-yr-zr gedreht, so dass der Roboter am \({{{{{\bf{p}}}}}}} _{{{{{{\rm{a}}}}}}}^{{{{{\rm{r}}}}}}}\) weg vom Magneten mit dem Moment mr wird um das Jahr gedreht -Achse der am Roboter befestigten Ortskoordinate xr-yr-zr durch magnetische Drehmomente (Richtung ist umgekehrt). Der Magnet wird ebenfalls mit der Geschwindigkeit vmag verschoben und mit dem Winkel αmag in Bezug auf die globale Koordinate xyz neu ausgerichtet. Angesichts der Anforderung an den Kortex-zu-Kopfhaut-Abstand ls = 15 mm sollte der Magnet entlang der zr-Achse mindestens 50 mm vom Roboter entfernt platziert werden, d. h. lmag ≥ 50 mm. Alle Maßstabsbalken: 1 mm.

Aufgrund der radialen Verformbarkeit und des geringen Strömungswiderstands einer solchen Form haben wir für das magnetische Soft-Roboter-Design eine zylindrische Hohlstentform gewählt29,30. Dieses Design gewährleistet einen effektiven Betrieb innerhalb der Arterien mit dem pulsierenden Hochgeschwindigkeitsfluss und dem sich ändernden Lumendurchmesser. Um die rotatorische und translatorische magnetische Betätigung zu nutzen, haben wir außerdem ferromagnetische NdFeB-Mikropartikel in den Roboterkörper eingebaut und ihn gleichmäßig entlang der zr-Achse der am Körper befestigten Koordinate in einem vibrierenden Probenmagnetometer (VSM) mit einem homogenen 1,8-T-Feld magnetisiert (Abb . 1b und „Herstellung der magnetischen Soft-Roboter und Quantifizierung des Elastizitätsmoduls“ in Methoden).

Um die während der Fortbewegung auf das Lumen ausgeübte radiale Kraft zu minimieren, sollte die radiale Steifigkeit des gesamten Roboters kr so gering wie möglich sein. Währenddessen neigt der Roboter als hohle Struktur aufgrund der durch interne Magnetisierung induzierten magnetischen Kräfte dazu, selbst zusammenzufallen. Daher sollte kr auch hoch genug sein, um eine solche unerwünschte Selbstverformung zu verhindern. Aus struktureller Sicht wird kr durch drei kritische Designparameter bestimmt: den Strebenabstand h, den Krümmungsradius an der Kronenverbindung ρ und die axiale Amplitude jedes Segments f (Abb. 1b). Die Struktur mit größeren h, ρ und f ermöglicht kleinere kr29,30. Wir haben diese Parameter basierend auf dem optimalen Design festgelegt, das den kleinsten von Bedoya et al. vorgeschlagenen kr erreicht. 30. Der gesamte Roboter bestand aus identischen rautenförmigen Zellen. Diese Anordnung ermöglicht eine gleichmäßige Verteilung der Druckspannungen und Reibungskräfte bei der Verformung und minimiert die Möglichkeit, dass sich der Roboter aufgrund einer ungleichmäßigen Kontaktkraftverteilung, z. B. an Gabelungszweigen, verdreht.

Für die Fortbewegung innerhalb des Lumens kann die Helixstruktur den axialen Vortrieb realisieren, indem sie eine Rotationsbewegung um die Helixachse durch magnetisches Drehmoment in eine lineare Bewegung entlang der Achse umwandelt. Dies wird sowohl durch die Spiralform als auch durch die anisotrope Reibung verursacht, wobei der Reibungskoeffizient senkrecht höher ist als der parallel zur Spirale 24,31,32 (Ergänzungstabelle 2). Um eine solche Eigenschaft für die Fortbewegung zu nutzen, haben wir rechtsdrehende helikale Strukturen mit einem Helixwinkel φ von 8° auf der Außenseite des Roboters als mechanische Vorsprünge entworfen. Bei identischer Anordnung der rautenförmigen Zellen ist der helixbeschichtete Bereich entlang des Roboters gleichmäßig verteilt (Abb. 1b). Das detaillierte Design und die gemessenen Parameter der aktuellen Prototypen sind in der Ergänzungstabelle 3 zu sehen.

Um den Roboter für klinische Anwendungen flexibel zu manipulieren, haben wir einen rotierenden kubischen NdFeB-Permanentmagneten (50 mm lang) und einen Roboterarm mit sieben Freiheitsgraden (DoF) kombiniert und so eine räumliche dreidimensionale (3D) magnetische Betätigung realisiert (Abb. 1c, ergänzende Abbildung 1 und „6-DoF magnetisches Betätigungssystem“ in Methoden). Konkret wurde der Magnet mit der Frequenz fmag um die ya-Achse gedreht (Abb. 1d − 1), mit der Geschwindigkeit vmag vor dem Roboter verschoben und um einen Winkel αmag neu ausgerichtet, um mit der ya-za-Ebene zum zusammenzufallen aktuelle Route (Abb. 1d − 2). Angesichts der Anforderung an einen Kortex-zu-Kopfhaut-Abstand ls33,34 von etwa 15 mm sollte der Magnet entlang der zr-Achse mindestens 50 mm vom Roboter entfernt platziert werden, d. h. lmag ≥ 50 mm.

a Schnappschüsse für die wiedergewinnbare radiale Formanpassung im Lumen mit einem Durchmesser Φl, der sich von 1 mm auf 1,5 mm ändert (Phantom A). Maßstabsleiste: 2 mm. Die Formanpassung wird durch den maximal zulässigen Abstand des Magneten vom Roboter entlang der zr-Achse quantifiziert, der die Fortbewegung ermöglicht, lmag_max. lmag_max wird durch die Projektionsfläche Sp, die Vollständigkeit der Helix λh, Φl und den Elastizitätsmodul Er bestimmt. b Wirkung von Sp (Er = 6,44 MPa). Sp ist definiert als die projizierte Fläche des Roboters zur xr-zr-Ebene. Höhere Sp bei kleineren Φl führen tendenziell zu einem deutlich erhöhten Fluidwiderstand Fdrag am Roboter. Die radiale Verformbarkeit der stentförmigen Struktur ermöglicht das Schrumpfen von Sp auf kleinere Φl. c Vollständigkeit der diskontinuierlichen Helix zusammen mit radialer Verformung. Für eine Steigung ist die Vollständigkeit definiert als das Verhältnis zwischen der beschichteten Helixlänge (konstant und diskontinuierlich, in den vergrößerten Abbildungen durch Rot gekennzeichnet) und der gesamten Helixlänge (variierend und kontinuierlich, in den vergrößerten Abbildungen durch Rot und Blau gekennzeichnet). ). Die gesamte Helixlänge ist proportional zum Durchmesser. Für kleinere Φl wird die Vollständigkeit verbessert und die Wirkung anisotroper Reibungskräfte für die axiale Fortbewegung kann verstärkt werden (ergänzende Abbildung 5). d Modellierung von lmag_max. Angesichts der Konstruktion mit geringem Strömungswiderstand und anisotropen Reibungskräften bestimmen Er und Φl lmag_max. Wir haben das Design mit Er = 6,44 gewählt, da alle lmag_max unbedingt größer als 50 mm waren. e Einfluss der Magnettranslationsgeschwindigkeit vmag auf die Roboterauslenkung im Phantom A (fmag = 0,5 Hz, lmag = 55 mm). Der zeitliche Abstand zur Länge von Phantom A gibt an, wie gut der Roboter dem Magneten folgen konnte. vmag mit etwa 0,5 mm/s ist für eine verzögerungsfreie Betätigung geeignet. Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichung für die Anzahl der Versuche n = 5 dargestellt. f Selbstverankerungsleistung in Phantom A. Die Reibungskräfte für Roboter mit verschiedenen Er sind höher als Fdrag, wodurch sichergestellt wird, dass der Strömung auch bei externer magnetischer Betätigung standhält ist aus.

Die erste funktionelle Anforderung, die Anpassung der radialen Form, erfordert eine Vorwärts- und Rückwärtsbewegungsfähigkeit (wiedergewinnbar) im Lumen mit einem Durchmesser Φl, der sich im M4-Bereich von 1,5 mm auf 1 mm ändert3,35. Dieser Φl-Bereich entspricht der durchschnittlichen Strömungsgeschwindigkeit vf, die auf einer einzelnen Route ohne Abzweigungen auf 11,3 cm/s bis 25,5 cm/s geschätzt wird36 (siehe „Physiologische Merkmale des MCA-M4-Segments und Vorbereitung der Simulanzien“ in Methoden). Diese Anforderung muss insbesondere unter zwei dynamischen Bedingungen erfüllt werden, dh der Magnet wird betätigt, um den Roboter mit und gegen die Strömung zu bewegen, um in den kleineren Φl einzutreten bzw. zu dem größeren Φl zurückzukehren.

Um experimentell zu untersuchen, welches Design eine solche Anforderung erfüllen könnte, haben wir eine Klasse von Roboterprototypen mit verschiedenen Young-Modulen von Er von 6,4 MPa bis 13,6 MPa in Phantom A aus Poly(dimethylsiloxan) (PDMS)-Elastomer getestet (Ergänzende Abbildung 2, siehe). „Physiologische Merkmale des MCA-M4-Segments und Vorbereitung der Simulanzien“ in Methoden für Einzelheiten zu den Phantomen A – U). Der Magnet wurde mit der Frequenz fmag = 0,5 Hz gedreht und führte den Roboter um die halbe Größe des Magneten (ergänzende Abbildung 3). Zur radialen Formanpassung an das engere Φl müssen die magnetischen Kräfte und Drehmomente erhöht werden, indem der Abstand zwischen dem Magneten und dem Roboter entlang der zr-Achse, lmag, verringert wird. Gleichzeitig muss lmag ≥ 50 mm gewährleistet sein, um ls zu erfüllen. Somit bestimmt der maximal zulässige lmag zur Anpassung an verschiedene Φl, lmag_max, die Fähigkeit der radialen Formanpassung. Das Design mit einem größeren lmag_max ist einfacher, die formadaptive Fortbewegung zu erreichen. Insbesondere haben wir festgestellt, dass das Design mit Er = 6,4 MPa die Anforderung erfüllt, wenn alle lmag_max größer als 50 mm sind (Abb. 2a und Zusatzfilm 1).

Um die beobachteten Verhaltensweisen zu erklären, haben wir die relevanten Kräfte analysiert (siehe „Kraftmodellierung und -analysen“ in Methoden). Bemerkenswerterweise beeinflussen vier wesentliche Variablen, die Projektionsfläche Sp, die Vollständigkeit der Helix λh, Φl und der Elastizitätsmodul Er, die relativen Beziehungen zwischen den magnetischen Kräften und Drehmomenten, dem Strömungswiderstand und den Reibungskräften, was lmag_max weiter bestimmt.

Um der pulsierenden Strömung wirksam standzuhalten, sollte erstens die Roboterprojektionsfläche Sp, die die projizierte Fläche des Roboters auf die am Körper befestigte xr-zr-Ebene darstellt, nicht zunehmen, wenn der Roboter in ein kleineres Φl eintritt, da eine größere Sp die erhöhen würde Insbesondere der Fluidwiderstand Fdrag am Roboter. Angesichts des geringen Strömungswiderstands der Stentform konnte diese Anforderung ohne weiteren Aufwand erfüllt werden. Tatsächlich würde Sp von 0,44 mm2 für Φl = 1,5 mm auf 0,28 mm2 für Φl = 1 mm sinken (Abb. 2b). Aufgrund der erhöhten Strömungsgeschwindigkeit bei kleineren Φl würde Fdrag immer noch von 0,1 mN auf 0,3 mN erhöht. Im Vergleich zu einem anderen klassischen Design für potenzielle endovaskuläre Anwendungen, der helixförmigen Struktur24, ist der Anstieg jedoch gering (ergänzende Abbildung 4).

Zweitens ist in unserem speziellen Roboterdesign mit einer diskontinuierlichen rechtsdrehenden Helix für eine Steigung die Vollständigkeit λh als das Verhältnis zwischen der beschichteten Helixlänge (konstant und diskontinuierlich, in Abb. 2c rot dargestellt) und der vollständigen Helixlänge ( variierend und kontinuierlich, angezeigt durch Rot und Blau in Abb. 2c). Die gesamte Helixlänge ist proportional zum Durchmesser. Für kleineres Φl wird λh verbessert. Dadurch könnte der Effekt des Symmetriebruchs aus der Spiralform und der anisotropen Reibungen für die axiale Fortbewegung verstärkt werden 24, 31, 32, was mit den Experimenten übereinstimmt (ergänzende Abbildung 5). Obwohl sowohl linkshändige als auch rechtshändige Drehungen mithilfe unserer Betätigungsmethode mit der magnetischen Zugkraft einen axialen Antrieb ermöglichten, verbesserte die rechtshändige Drehung die Geschwindigkeit des Roboters, was besonders deutlich war, wenn der Roboter von einem kleineren Φl mit einem höheren λh zum größeren Φl mit wechselte niedrigeres λh.

Angesichts des Designs mit geringem Strömungswiderstand und anisotropen Reibungskräften konnte der Effekt von Er und Φl auf lmag_max angemessen modelliert werden (Abb. 2d). Entweder eine Verringerung von Φl oder eine Erhöhung von Er erhöhte die Notwendigkeit, die magnetische Kraft und die Drehmomente zu erhöhen, dh, lmag_max für die radial formadaptive Fortbewegung zu verringern. Insbesondere erfüllte der Roboter mit Er = 6,4 MPa die Anforderung mit allen lmag_max-Werten von mehr als 50 mm und erfüllte damit die Abstandsanforderung für den Abstand ls zwischen Kortex und Kopfhaut, was gut mit den experimentellen Ergebnissen übereinstimmte (ergänzende Abbildung 6a). Darüber hinaus ergab eine Modellierung auf der Grundlage der Ex-vivo-Messungen des Reibungskoeffizienten (CoF) für Schweinearterien, dass lmag_max für den Roboter bis zu 10 cm mit Er = 6,4 MPa betragen könnte, was auf die Machbarkeit des aktuellen Systemdesigns hindeutet (ergänzende Abbildung). . 6b).

Basierend auf der Modellierung für Arterien werden die maximalen Radialkräfte Fn und die Reibungskraft Ffric für Er = 6,4 MPa, wenn der Roboter mit Φl = 1 mm in das Lumen eintritt, in Schweinearterien auf etwa 0,05 N bzw. 0,004 N geschätzt. Fn induziert hier eine Druckspannung von etwa 5,5 kPa, die kleiner ist als der quantifizierte Schwellenwert für den Bruch der Endothelzelle bei etwa 12,4 kPa37,38. Darüber hinaus liegen diese Werte in der gleichen Größenordnung wie die Werte, die mit dem neuartigen geflochtenen Stent erreicht werden, der als Blutgerinnsel-Retriever verwendet wird und der nachweislich die Radialkraft verringert, um die Schädigung der Endothelschicht zu minimieren39. Somit kann dieses Design potenziell sicherere Interaktionen mit dem Lumen ermöglichen. Die folgenden Analysen zu anderen Fortbewegungsmodi in PDMS-basierten Phantomen konzentrierten sich auf dieses Design.

Zuvor wurde der Magnet durch den manuellen Bedienbefehl des Joysticks gesteuert, um zu untersuchen, ob der Roboter die radiale Formanpassung erreichen konnte oder nicht. Wir haben weiter untersucht, wie schnell die Anpassung erreicht werden könnte. Wir haben lmag = 55 mm festgelegt, da dieser Wert die radiale Formanpassung für alle Φl ermöglichen könnte (ergänzende Abbildung 6a). Anschließend untersuchten wir den Effekt verschiedener Translationsgeschwindigkeiten des Magneten vmag und Frequenzen fmag. Die Studien in Phantom B und die entsprechende Modellierung zeigten, dass fmag nicht so viel zu vr beitrug wie vmag (ergänzende Abbildung 7). Daher haben wir fmag auf 0,5 Hz festgelegt. Der Roboter wurde in Phantom A mit unterschiedlichen vmag von 0,25 mm/s bis 4 mm/s weiter getestet (Automatikmodus und die pulsierende Flussrate wurde auf 12 ml/min eingestellt). Die experimentellen Ergebnisse sind in Abb. 2e und der ergänzenden Abb. 6c zusammengefasst. Wenn vmag auf 0,5–1 mm/s eingestellt war, folgte der Roboter der Magnettranslation ohne Verzögerung, mit einer durchschnittlichen Fortbewegungsgeschwindigkeit vr von etwa 0,18 mm/s (im Durchschnitt entlang und gegen die Strömung). Beachten Sie, dass vr aufgrund der Variation der magnetischen Kräfte und Drehmomente nicht konstant war und wir die Durchschnittswerte entlang des Pfades angegeben haben.

Neben der radialen Anpassung muss der Roboter auch selbstverankernd sein, um der pulsierenden Strömung auch bei ausgeschaltetem Magnetfeld standzuhalten, was für einen sicheren Betrieb unerlässlich ist. Um eine solche Eigenschaft zu ermöglichen, sollten die Reibungskräfte Ffric größer sein als der Strömungswiderstand Fdrag. Die Experimente und Modellierungsergebnisse zeigten, dass diese Anforderung für alle Designs erfüllt werden konnte (Abb. 2f). Angesichts des quantifizierten CoF galt die Beziehung auch für Arterien (ergänzende Abbildung 6d).

Das aktuelle Roboterdesign wurde mit den relevanten Arbeiten in der Literatur verglichen18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, wie in der ergänzenden Abbildung 8 angegeben. Unser Design zeigt Überlegenheit im strömungsbeständigen Geschwindigkeitsbereich und in der Selbstverankerungsmechanismus für breitere zukünftige endovaskuläre Anwendungen.

Zum Durchqueren stark gekrümmter Lumen, dh der gekrümmten Routen und Gabelungen (Abb. 3a), muss der Roboter um die zr-Achse gebogen werden. Das minimal erforderliche Drehmoment für eine solche Biegung Tmin hängt mit der Krümmung κc und Φl des Lumens zusammen, dh Tmin = Er·Ir(Φl)·κc, wobei Ir das zweite Flächenmoment für den Querschnitt entlang der xr-zr-Ebene ist (Abb. 3b). Beachten Sie, dass entweder eine Erhöhung von κc (Verringerung des Krümmungsradius Rc oder eine Vergrößerung des Bifurkationswinkels θb) oder eine Erhöhung von Φl Tmin erhöht. Wir haben uns auf Φl = 1,45 mm konzentriert, um experimentell die effektiven Strategien zum Überqueren gekrümmter Routen in den physiologisch relevanten Wertebereichen Rc (≥1 mm) und θb (30°–120°) zu finden (siehe „Physiologische Merkmale des MCA-M4-Segments und Vorbereitung von“) die Simulanzien" in Methoden). Insbesondere zur konsistenten Bewertung der Strategien für Kurvenrouten wurde der Neigungswinkel γi für jede Phantomroute auf 90° vereinheitlicht.

a Physiologische Anforderungen an gekrümmte Lumen mit Visualisierung der Strömungsgeschwindigkeit (einschließlich gekrümmter Routen und Gabelungen). Die Werte des Krümmungsradius Rc und der Gabelungswinkel θb sind in der Abbildung angegeben. Maßstabsleiste: 2 mm. b Einfluss der Lumenkrümmung κ und Φl auf das minimal erforderliche Drehmoment zum Biegen des Roboters in die gekrümmten Lumen Tmin (Er = 6,44 MPa). Durch Erhöhen von κ (stärker gekrümmte Lumen mit kleinerem Rc oder größerem θb) und Φl wird Tmin erhöht. (c) Schnappschüsse für abrufbare Kurvenstrecken, die mit einem Rc von 5 mm überquert werden. Die Biegemomente aus der magnetischen Kraft Fmag aufgrund der Führungsposition des Magneten, dem magnetischen Drehmoment Tmag,z aufgrund der Neuausrichtung des Magneten und der Reaktionskraft Freact von der Lumenwand aufgrund der Drehung des Magneten überwinden Tmin. Erkennen der gekrümmten Route. Maßstabsleiste: 4 mm. Beschriftet sind nur die Kräfte und Drehmomente, die das Verfahren ermöglichen. d Koordinatensystem und Zwischenpunktdiskretisierung für gekrümmte Routen. e Strategien für Kurvenfahrten (+ und – stellen die Drehrichtung des Magneten um die ya-Achse dar). f Experimentelle Ergebnisse der Fortbewegungsgeschwindigkeit von Robotern zwischen verschiedenen Rc in den Phantomen C – E (fmag = 0,5 Hz, lmag = 55 mm). Die Ergebnisse liegen konstant bei etwa 0,18 mm/s, wie sie von Phantom A ermittelt wurden. Das Überqueren kurviger Strecken geht also nicht zu Lasten der Fortbewegungsgeschwindigkeit. Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichung für die Anzahl der Versuche n = 5 dargestellt.

Die auf den Roboter ausgeübten Gesamtdrehmomente müssen größer als Tmin sein, um den Roboter in die Kurvenstrecke zu biegen. Zu diesen beitragenden Drehmomenten gehören: 1) das Drehmoment der magnetischen Zugkraft, Fmag, aufgrund der Führungsposition des Magneten, 2) das magnetische Drehmoment um die zr-Achse, Tmag,zr, aufgrund der Neuausrichtung des Magneten und 3) die Reaktionskraft der Lumenwand aufgrund der Roboterrotation, Freact (Abb. 3c).

Um die Betätigungsstrategien zu erklären, haben wir den Fortbewegungspfad in Durchgangspunkte (a) bis (d) diskretisiert, wie in Abb. 3c, d und Zusatzfilm 2 dargestellt. Als der Roboter die gekrümmte Route betrat und sich zum Pfad (c) bewegte – (d), der Magnet war so ausgerichtet, dass die ya-Achse parallel zu (c) – (d) war, wodurch der Roboter geführt und gleichzeitig um die positive yr-Achse gedreht wurde. Somit beugte das Drehmoment der magnetischen Zugkraft Fmag den Roboter in Richtung (c) – (d). Unterdessen neigte Tmag,zr dazu, xr an xa auszurichten, was den Roboter in die gleiche Richtung beugte. Schließlich neigte die Rotation dazu, den Roboter auf die positive Seite der xr-Achse zu rollen. Wenn der Roboter Kontakt mit der Lumenwand hatte, bog die Reaktionskraft Freact den Roboter in Richtung (c) – (d) (siehe Ergänzende Anmerkungen S1 und S2). Die daraus resultierende Summe der Biegemomente überstieg Tmin, so dass der Roboter in (c) – (d) eintreten konnte. Die oben genannten Verfahren sind in Schritt 2 in Abb. 3c dargestellt.

Als der Roboter von (c) – (d) zu (a) – (b) zurückkehrte, war der Magnet so ausgerichtet, dass die Ya-Achse parallel zu (a) – (b) war, wodurch der Roboter geführt und gedreht wurde die positive Jahresachse. Somit beugte das Drehmoment der Zugkraft Fmag den Roboter in Richtung (a) – (b). Unterdessen neigte Tmag,zr dazu, xr an xa auszurichten, was den Roboter ebenfalls in Richtung (a) – (b) neigte. Schließlich neigte die Drehung dazu, den Roboter auf die positive Seite der xr-Achse zu rollen. Wenn der Roboter Kontakt mit der Lumenwand hatte, zeigte die Reaktionskraft Freact auf den Roboter und beugte ihn in Richtung (a) – (b). Die oben genannten Verfahren sind in Schritt 4 in Abb. 3c dargestellt. Die vollständigen Strategien für den gesamten Pfad sind in Abb. 3e zusammengefasst. Eine detaillierte Quantifizierung der beitragenden Drehmomente finden Sie in der Ergänzenden Anmerkung 2.

Die Wirksamkeit der vorgeschlagenen Strategien wurde anhand der Phantom-CE bewertet und die experimentellen Ergebnisse sind konsistent. Die durchschnittliche Robotergeschwindigkeit vr lag bei etwa 0,2 bis 0,25 mm/s, was auf die Robustheit der Strategien auf verschiedenen Kurvenstrecken hinweist (Abb. 3f). Darüber hinaus ähneln diese Werte dem aus der Untersuchung von Phantom A (0,18 mm/s) ermittelten vr, was darauf hindeutet, dass das Überqueren kurviger Routen keine Einbußen bei der Fortbewegungseffizienz zur Folge hat.

Die Strategien für das Durchqueren von Gabelungszweigen ähneln denen für gekrümmte Routen. Für den Bifurkationswinkel θb von 30° bis 120° sollten die auf den Roboter ausgeübten beitragenden Drehmomente größer als Tmin sein. Um die Strategien zu erklären, haben wir den Pfad in die Zwischenpunkte (a) bis (f) diskretisiert, wie in Abb. 4a, b und Zusatzfilm 3 dargestellt. Die Verfahren für den Roboter, der in den Zweig (c) – (d) eintritt kann anhand der Schritte 2 und 3 in Abb. 4a angegeben werden. Der Magnet war so ausgerichtet, dass die Ya-Achse parallel zur Route (c) – (d) verlief, wodurch der Roboter geführt und gleichzeitig um die positive Y-Achse gedreht wurde. Somit beugte das Drehmoment der Zugkraft Fmag den Roboter in Richtung (c) – (d). Unterdessen neigte Tmag,zr dazu, xr an xa auszurichten, was den Roboter in Richtung desselben Zweigs beugte. Schließlich neigte die Rotation dazu, den Roboter auf die positive Seite der xr-Achse zu rollen. Wenn der Roboter Kontakt mit den Lumenverbindungen hatte, zeigte die Reaktionskraft Freact auf die negative xr-Achse und beugte den Roboter in Richtung (c) – (d) (siehe Ergänzende Anmerkungen 1 und 3). Die daraus resultierende Summe der Biegemomente ist größer als Tmin, sodass der Roboter in (c) – (d) eintreten könnte.

a Schnappschüsse für den rückholbaren Ast, der die Gabelung mit einem Winkel θb von 60° durchquert. Auf jedem Zeitschritt werden nur die führenden Kräfte und Drehmomente angegeben, die das Verfahren ermöglichen. Die Zusammensetzung aus magnetkraftinduziertem Drehmoment von Fmag, magnetischem Drehmoment Tmag,zr und reaktionskraftinduziertem Drehmoment von Freact biegt den Roboter und führt ihn in den gewünschten Zweig. Maßstabsleiste: 4 mm. b Koordinatensystem und Zwischenpunktdiskretisierung. c Strategien für das Traversieren von Zweigen. d Experimentelle Ergebnisse der Fortbewegungsgeschwindigkeit des Roboters zwischen verschiedenen Bifurkationswinkeln in den Phantomen F – I durch manuelle Steuerung und automatische Flugbahn (fmag = 0,5 Hz, lmag = 55 mm). Die Ergebnisse liegen bei etwa 0,18 mm/s, wie sie von Phantom A ermittelt wurden. Das Überqueren von Gabelungen geht also nicht zu Lasten der Fortbewegungsgeschwindigkeit. Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichung für die Anzahl der Versuche n = 5 dargestellt.

Die Verfahren für die Rückkehr des Roboters zum Hauptstamm (a) – (b) von (c) – (d) könnten in den Schritten 5 und 6 in Abb. 4a angegeben werden. Der Magnet war so ausgerichtet, dass die Ya-Achse parallel zur Route (a) – (b) verlief, wodurch der Roboter geführt und um die positive Y-Achse gedreht wurde. Somit beugte das Drehmoment der Zugkraft Fmag den Roboter in Richtung (a) – (b). Unterdessen neigte Tmag,zr dazu, xr an xa auszurichten, was den Roboter ebenfalls in Richtung (a) – (b) neigte. Schließlich neigte die Drehung dazu, den Roboter auf die positive Seite der xr-Achse zu rollen. Wenn der Roboter Kontakt mit der Lumenwand hatte, zeigte die Reaktionskraft Freact auf die negative xr-Achse und beugte den Roboter in Richtung (a) – (b). Ähnliche Strategien könnten extrapoliert werden, wenn der Roboter den Zweig (e) – (f) betritt und zurückkehrt. Die vollständigen Strategien für den gesamten Pfad sind in Abb. 4c zusammengefasst. Eine detaillierte Quantifizierung der beitragenden Drehmomente finden Sie in der Ergänzenden Anmerkung 3.

Um die Konsistenz der vorgeschlagenen Strategien zu untersuchen, haben wir sie in Phantomen FI anhand manueller Trajektorien, d. h. Manipulation per Joystick, und automatischer Trajektorien, d. h. Manipulation durch Zwischenpunkte aus den vordefinierten Trajektorien, bewertet. Die automatischen wurden verwendet, um Zufälligkeiten bei der manuellen Steuerung auszuschließen. Die durchschnittliche Fortbewegungsgeschwindigkeit vr betrug 0,15–0,35 mm/s, was bei den verschiedenen Phantomen mit unterschiedlichem θb und unterschiedlichen Modi (manuell oder automatisch, Abb. 4d) relativ konsistent ist. Diese Werte ähneln denen aus der Untersuchung von Phantom A (0,18 mm/s), was darauf hindeutet, dass das Durchqueren der Zweige die Fortbewegungseffizienz nicht wesentlich beeinträchtigte. Allerdings sind die Werte von vr aufgrund der Herstellungsunterschiede bei verschiedenen Robotern und Phantomen nicht genau gleich. Wie oben gezeigt, wird das Durchqueren des gekrümmten Lumens durch magnetische Kräfte, magnetische Drehmomente und die Wechselwirkung mit den Lumenwänden ermöglicht. Angesichts der gleichen magnetischen Betätigungskonfiguration und der ähnlichen elastischen Eigenschaften von Phantomen und Arterien ist zu erwarten, dass die Strategien auf reale Arterienfälle übertragen werden können.

Die Fortbewegungsfähigkeit des Roboters wurde anhand der oben genannten Erkenntnisse anhand der kombinierten physiologischen Merkmale an den Phantomen demonstriert. Die erste Demonstration wurde im Phantom J mit der kontinuierlichen gewundenen Route durchgeführt, wobei der Krümmungsradius Rc zwischen 2,5 mm und 5 mm liegt. Der Lumendurchmesser Φl wird auf 1,45 mm eingestellt (Abb. 5a). Beachten Sie, dass die aktuelle Armkonfiguration eine Ausrichtung des Magneten um bis zu ±90° um die globale Z-Achse ermöglichte (ergänzende Abbildung 1). Für eine ziemlich kurvenreiche Route wurde eine Neuausrichtung der Phantome vorgenommen, um die Fortbewegung des Roboters zu unterstützen, wenn die Armmanipulation zu einer singulären Konfiguration kam (Zusatzfilm 4). Die zweite Demonstration erfolgte im Phantom K mit der stark gekrümmten Strecke, also 180° für den Neigungswinkel (γi = 180°) und Rc = 1 mm. Das Phantom basierte auf einem Angiographiebeispiel für die hinteren Abschnitte des MCA, über das in der Literatur40 berichtet wurde, wobei wir das ursprüngliche γi = 110° und Rc = 3 mm angepasst haben, um die Zugänglichkeit des aktuellen Roboterdesigns zu demonstrieren. Hier zeigte der Roboter mit zwei Zellen entlang der Achse in diesem ganz besonderen Zustand eine flexible Navigation (Abb. 5b und Zusatzfilm 5).

Bei allen Demonstrationen betrug die pulsierende Flussrate in den Einlass 12 ml/min. a Fortbewegung auf einer kurvenreichen Route (Phantom J). Der Krümmungsradius Rc liegt im Bereich von 2,5 mm bis 5 mm. b Fortbewegung auf einer stark gekrümmten Strecke, bei der der Neigungswinkel γi 180° beträgt und Rc 1 mm beträgt (Phantom K). c Fortbewegung zwischen Zweigen in 2D (Phantom L). d und e Fortbewegung zwischen 3D-Ästen in einem Schädelsimulans (Phantom M). f Lieferung durch einen Roboter mithilfe eines medizinischen Katheters und Fortbewegung in den Arterien von Schweinen, sichtbar gemacht durch Ultraschallbildgebung. Bei t = 1 min 10 s wurde der Magnet wegbewegt, aber der Roboter konnte der Strömung sicher standhalten. g Optimale Röntgenbildparameter für die Robotererkennung in PDMS-Phantomen mit und ohne Schädelsimulanz als Abdeckung (alle mit Kontrastmittel). h Optimale Röntgenbildparameter für die Robotererkennung in Gefäßen mit und ohne Schädelsimulanz als Abdeckung (alle mit Kontrastmittel). Alle Maßstabsbalken: 5 mm.

Die dritte Demonstration wurde in Phantom L mit sechs Zweigen durchgeführt, wobei Φl auf 1 mm bis 1,5 mm ausgelegt war (Abb. 5c und Zusatzfilm 6). Schließlich wurde die dritte Demonstration in Phantom M durchgeführt, der 3D-Version von Phantom L, fixiert auf dem Simulanten der Gehirnhälfte (Abb. 5d, e und Zusatzfilm 7; menschliches Schädelmodell mit Gehirn, 3B Scientific GmbH). Die erfolgreiche Fortbewegung zwischen diesen Phantomen bestätigte das richtige Verständnis der Mechanik und die effektive Systementwicklung hin zur formadaptiven Fortbewegung in komplexen Lumen verschiedener Φl mit dem pulsierenden Fluss.

Um den Roboter in medizinisch relevanteren Umgebungen zu bewerten und das Szenario seines Vorteils gegenüber den Kathetern zu demonstrieren, haben wir den Roboter über medizinische Schläuche geliefert und seine Fortbewegung in frischen Schweinearterien mit Φl von 1 mm bis 1,5 mm getestet, auch mit gepumptem pulsierendem Fluss innen. Die von uns verwendeten Gefäße waren die frisch aus Schweineherzen geschnittenen Koronararterien (Abb. 5f und Zusatzfilm 8) (siehe „Vorbereitung der Schweinekoronararterien und des Thrombus für Ex-vivo-Tests“ in „Methoden“). Während des Experiments wurde das Blutanalogon mit 12 ml/min in die Arterien gepumpt. Der Roboter wurde zunächst mit einem Katheter (Innendurchmesser ID = 0,072 Zoll, Polyurethane Medical Tubing, Nordson Medical) in die Nähe der Zielregion gebracht. Dann wurde der Roboter zur Fortbewegung in den Bereich freigegeben, zu dem der Katheter keinen Zugang hatte. Ultraschallbildgebung wurde verwendet, um die Fortbewegung des Roboters in der Arterie zu visualisieren20,41 (siehe „Erfassung visueller Daten“ in Methoden). Der pulsierende Fluss wurde durch ein Kontrastmittel sichtbar gemacht, das dem Blutanalog zugesetzt wurde (Vevo MicroMarker Non-Targeted Contrast Agent, FUJIFILM Visualsonics, Inc) (ergänzende Abbildung 9). Die Proof-of-Concept-Demonstration zeigt, wie der Roboter mit den vorhandenen endovaskulären Werkzeugen kompatibel sein und deren Zugänglichkeit verbessern kann. Für den praktischen Einsatz in distalen Segmenten sollten dünnere Mikrokatheter gewählt werden3, z. B. Headway 27TM (Spitzen-ID: 0,027 Zoll). Der Roboter mit unterschiedlichen Anfangsdurchmessern kann je nach Anwendungsbedarf mit diesen Mikrokathetern hergestellt und geliefert werden. Wenn der Roboter beispielsweise in Richtung Flussumlenkungen geht, muss er keine anderen therapeutischen Wirkstoffe tragen, sodass er weit genug zusammengeklappt werden kann, um von den Mikrokathetern getragen und abgegeben zu werden, wie im nächsten Abschnitt gezeigt wird.

Andererseits müssen die Roboter bei der Abgabe therapeutischer Wirkstoffe andere funktionelle Werkzeuge mit sich führen. Daher sollte der Roboter nicht zu stark zusammengeklappt werden und der Anfangsdurchmesser muss zum Innendurchmesser des Mikrokatheters passen. Um eine solche Fähigkeit zu bestätigen, haben wir sogar einen Roboter mit kleinerem Durchmesser und einem Außendurchmesser von 0,7 mm hergestellt, der mit einem Mikrokatheter mit einem Innendurchmesser von 0,03 Zoll kompatibel ist. Sowohl experimentelle Ergebnisse als auch die theoretische Modellierung zeigten, dass die wiedergewinnbare Fortbewegung für Φl = 1,5 mm bis 0,3 beträgt mm konnten erreicht werden und die Selbstverankerungsfähigkeit blieb für Φl = 0,7 mm bis 0,3 mm erhalten (Ergänzende Anmerkung 4).

Der Roboter wurde auch unter Röntgenbildgebung getestet, die häufig bei minimalinvasiven endovaskulären Operationen eingesetzt wird. Die Erkennung des Roboters unter der Röntgenbildgebung (siehe „Sammlung visueller Daten“ in Methoden) wurde unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt, z. B. 1) der Roboter in einem PDMS-Phantom, 2) der Roboter innerhalb des PDMS, bedeckt von einem Schädelsimulanz, 3) der Roboter in Schweinegefäßen und 4) der Roboter in Gefäßen, die mit einem Schädelsimulans bedeckt sind. Das Kontrastmittel (Iomeron 400, Injektionslösung, Bracco UK Limited) in PBS wurde ebenfalls in die Lumen injiziert (Massenverhältnis 1:1). Zwei kritische Bildgebungsparameter, Spannung und Strom, wurden durchsucht, um die besten Bildgebungsergebnisse zu erzielen (Abb. 5g, h; weitere Einzelheiten zu den Auswirkungen dieser Parameter finden Sie in der ergänzenden Abbildung 10). Die eindeutige Identifizierung des Roboters anhand der Hintergrundmaterialien unterstützte seine Wirksamkeit bei einem möglichen zukünftigen klinischen Einsatz für auf menschlichen Inspektionen basierende Eingriffe oder Roboteroperationen.

Aufgrund seiner vielversprechenden Fortbewegungsfähigkeit in distalen Arterienlumenumgebungen unter pulsierenden Strömungsbedingungen kann der stentförmige magnetische Softroboter als drahtloses medizinisches Gerät fungieren. Insbesondere haben wir hier zwei Proof-of-Concept-Funktionen demonstriert, mit denen der Roboter eine lokale On-Demand-Arzneimittelabgabe und Flussumleitung realisieren könnte, was möglicherweise die aktuellen, hochmodernen katheterbasierten Therapien für AIS, Aneurysma und AVM verbessert die distalen Arterien (Abb. 6).

a Eine Designvariante mit den SMP-basierten faltbaren Strukturen für die lokale bedarfsgesteuerte Abgabe des endovaskulären Gewebeplasminogenaktivators (tPA) zur Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls. Maßstabsleiste: 0,5 mm. b Demonstration der hochfrequenzbasierten Erwärmung und Freisetzung der Verbundladung bestehend aus Seidenfibroin und Fluoresceinfarbstoff. Maßstabsleiste: 2 mm. c Wirkung der Thrombolyse unter Verwendung des mitgeführten tPA. Die Thromben sind durch schwarze gepunktete Linien gekennzeichnet. Maßstabsleiste: 2 mm. d Quantitative Ergebnisse zur Wirkung der Thrombolyse. Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichung für die Anzahl der Versuche n = 3 dargestellt. e Kompatibilität des Roboters mit Mikrokatheter für die endovaskuläre Flussumleitung in Richtung Aneurysma und arteriovenöse Malformationstherapien. f Diagramme für die Komponenten des sackförmigen Aneurysmas und Berechnung der Porosität von 46 % für die Halsgröße von 0,44 mm2. Die Porosität, gemessen an dem den Hals bedeckenden Pflaster als Verhältnis zwischen der Hohlraumfläche und der Gesamtfläche, gibt die Wirksamkeit der Strömungsumleitung an. Wenn die Porosität weniger als 70 % beträgt, ist die Strömungsbedingung günstiger, um die Thrombusbildung zu initialisieren und den Verschluss des Aneurysmas zu fördern46,47. g Experimentelle Demonstration der Flussumlenkung des Roboters, der durch den Mikrokatheter (ID: 0,03 Zoll) geliefert und magnetisch an die gewünschte Läsionsstelle im Phantom N gesteuert wird. Maßstabsbalken: 5 mm.

Bei AIS in der mittleren Hirnarterie werden die großen Gefäßverschlüsse im proximalen M1 und M2 erfolgreich mit einer intraarteriellen mechanischen Thrombektomie behandelt. Aufgrund der Tortuosität, der engeren Lumendurchmesser und des tieferen Territoriums in den distalen M3- und M4-Regionen sind die Therapien für die Verschlüsse dort jedoch nicht auf die mechanische Thrombektomie3,7 standardisiert, bei der intravenöse oder intraarterielle Thrombolytika angewendet werden können7. Intravenöse Thrombolytika können die Hälfte bis zwei Drittel dieser distalen Verschlüsse nicht rekanalisieren3. Unterdessen ist die Zugänglichkeit katheterbasierter intraarterieller Thrombolytika immer noch eingeschränkt8,42. Um die Thrombolyse in diesen distalen Gefäßregionen zu verbessern, schlagen wir vor, unseren drahtlosen Softroboter zu verwenden, um den Gewebeplasminogenaktivator (tPA) lokal abzugeben. Diese Methode ist vielversprechend, um die Wirksamkeit solcher Medikamente zu verbessern, da Ort und Menge der Freisetzung aktiv gesteuert werden können. Darüber hinaus kann die gezielte Anwendung eines Medikaments die lokale Konzentration verbessern und so die systematische Exposition minimieren und unerwünschte Komplikationen reduzieren43.

Um dieses Ziel zu erreichen, haben wir faltbare Strukturen auf der Basis von Formgedächtnispolymeren (SMP) entwickelt, die das tPA im Inneren halten und durch Fernerwärmung durch Radiofrequenz (RF) freisetzen können (Abb. 6a) (siehe „SMP-basierte faltbare Struktur für Fracht“ Laden und Freisetzen von Arzneimitteln (in „Methoden“). Die Demonstration des Funktionsprinzips ist in Abb. 6b und Zusatzfilm 9 unter Verwendung von Fluorescein-Farbstoff (Fluorescein-Natrium, Fisher Scientific UK Limited) dargestellt. Die HF-Spule wurde 20 mm vom Roboter entfernt platziert (erfüllt auch ls) und enthielt Eisenoxid-Nanopartikel (Fe3O4), um die Effizienz der HF-Erwärmung zu verbessern (PDMS:NdFeB:Fe3O4 = 1:3:1 für das Massenverhältnis). Die maximale Leistung für die HF-Heizung betrug 752 A bei 337 kHz (EASYHEAT, Ambrell Corporation).

Nach etwa 5-minütigem Erhitzen erreichte das SMP seine Formgedächtnis-Übergangstemperatur von 30 ± 5 °C und die Strukturen öffneten sich. Beachten Sie, dass die Übergangstemperatur mit der in dieser Arbeit verwendeten Methode präzise auf bis zu 90 °C eingestellt werden konnte, was für den tatsächlichen klinischen Einsatz vielversprechend ist, wo die durchschnittliche menschliche Körpertemperatur 37 °C beträgt44. Nachdem sich die SMP-Strukturen geöffnet hatten, wurde die verkapselte feste Pille aus Seidenfibroin und Fluoresceinfarbstoff im entionisierten Wasser gelöst, was durch die Diffusion der gelben Farbe deutlich sichtbar war.

Um die Wirksamkeit der lokalen On-Demand-Arzneimittelabgabe zu bestätigen, wurden etwa 0,02 mg tPA (Actilyse®, Boehringer Ingelheim International GmbH) in der Nähe der hergestellten Blutgerinnsel mit Volumina von etwa 3,5 mm3 freigesetzt (siehe „Vorbereitung der Herzkranzgefäße beim Schwein“) Arterien und Thrombus für Ex-vivo-Tests“ in Methoden). Die Proben wurden bei einer konstanten Temperatur von 37 °C gehalten, wobei die Thrombolyseergebnisse in Abb. 6c, d dargestellt sind. Der Vergleich mit der Kontrollgruppe ohne Medikament zeigt die Wirksamkeit der lokalen Anwendung von tPA. Klinisch könnte der Roboter sofort wieder zurückgeholt werden, nachdem das Medikament an den Thrombus abgegeben wurde.

Bei Aneurysmen und AVM im distalen neurovaskulären Bereich sind die aktuellen minimal-invasiven Therapien, die auf Kathetern basieren, auch durch die Zugänglichkeit in die Nähe der verletzten Regionen und die Flexibilität der verabreichten therapeutischen Wirkstoffe eingeschränkt9,11,45. Wir haben gezeigt, dass unser Roboter als aktiv gesteuerter, flexibler stentartiger Strömungsumlenker in diese distalen Regionen fungieren kann. Um dies zu erreichen, haben wir den Roboter zunächst so weit zusammengeklappt, dass er in den Mikrokatheter passte, der mit dem distalen M3-Segment kompatibel war (ID = 0,03 Zoll, Polyurethane Medical Tubing, Nordson Medical)3 (Abb. 6e). Angesichts seines Er von 6,44 MPa im Vergleich zum herkömmlichen Nitinol-Flussumlenker von 28 – 83 GPa sollte der zusammengeklappte Roboter flexibel genug sein, um bis zum Ende des M3-Segments geliefert zu werden. Anschließend kann der Roboter losgelassen und magnetisch an die gewundene Stelle im distalen Bereich gesteuert werden, um den Fluss umzuleiten. Insbesondere bei einem sackförmigen Aneurysma mit einer Halsgröße von 0,44 mm2,10 kann unser Roboter eine Porosität von 46 % erreichen, was vielversprechend ist, um den wirksamen Verschluss auszulösen46,47 (Abb. 6f). Die Porosität, gemessen an dem den Hals bedeckenden Pflaster als Verhältnis zwischen der Hohlraumfläche und der Gesamtfläche, gibt die Wirksamkeit der Strömungsumleitung an. Frühere quantifizierte Untersuchungen haben gezeigt, dass bei einer Porosität von weniger als 70 % die Strömungsbedingung günstiger ist, um die Thrombusbildung zu initialisieren und den Verschluss des Aneurysmas zu fördern46,47. Allerdings sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Wirksamkeit des Roboters bei sackulären Aneurysmen mit verschiedenen physiologischen Merkmalen vollständig zu verstehen. Die oben angegebenen vollständigen Verfahren können aus Abb. 6g und dem Zusatzfilm 10 entnommen werden, der in Phantom N durchgeführt wurde.

Angesichts der begrenzten Zugänglichkeit der Katheterisierung in die distalen Gefäßwege haben wir magnetisch angetriebene drahtlose stentförmige Soft-Maschinen entwickelt und ihre Betätigungsstrategien untersucht. Das Gerät hat in den folgenden Aspekten erhebliche Vorteile gezeigt. Was zunächst die Zugänglichkeit anbelangt, so verbesserte seine kontrollierte rückholbare Fortbewegung die Manövrierfähigkeit in die distalen Regionen mit der Selbstverankerungssicherheit bei gegebenem Fluss oder keinem Fluss im Lumen. Zweitens ermöglichte es sichere Interaktionskräfte, bei denen während des Eingriffs geringere Kräfte auf die Gefäßwände ausgeübt wurden (maximal in der Größenordnung von 10–2 N) im Vergleich zur standardmäßigen neurointerventionellen Katheterisierung (maximal in der Größenordnung von 100 N). ). Drittens würde die Fähigkeit zur lokalen Arzneimittelabgabe die möglichen systematischen Nebenwirkungen minimieren. Schließlich könnte seine Position aktiv angepasst werden, wenn es während der endovaskulären Operationen oder bei Migrationen nach den Operationen zu einer Fehlplatzierung oder Verschiebung48 kommt49,50,51, z. B. als Strömungsumlenker zur Behandlung von Weithalsaneurysmen. Die detaillierten experimentellen Punkt-zu-Punkt-Begründungen dieser Vorteile finden Sie in der Ergänzenden Anmerkung 5.

Neben den nachgewiesenen medizinischen Funktionen und seiner Überlegenheit bei der lokalen bedarfsgerechten Arzneimittelabgabe kann der Roboter die Risiken und Komplikationen einer zweiten systematischen tPA-Exposition vermeiden. Klinisch gesehen ist es unsicher, das gesamte Gefäßsystem sofort wieder tPA auszusetzen, nachdem der erste intravenöse Thrombolyseversuch nicht die gewünschte Rekanalisierung erreicht hat. Dies ist auf das Risiko innerer Blutungen durch die wiederholte, systematische Exposition gegenüber dem Arzneimittel zurückzuführen3. Somit kann der hier vorgeschlagene Roboter als Lösung für ein solches Szenario dienen. Darüber hinaus kann das maßgeschneiderte konzentrierte Medikament entwickelt und in den Roboter geladen werden, um seine therapeutische Wirksamkeit zu verbessern. Beispielsweise haben wir gezeigt, dass die lokale Anwendung von 0,02 mg tPA eine erfolgreiche Thrombolyse bei Thrombus mit einem Volumen von 3,5 mm3 ermöglichen kann. Allerdings beträgt die Konzentration des aktiven Gradienten Alteplase im kommerziellen Actilyse® nur 2,1 % (467 mg tPA enthalten 10 mg Alteplase). Daher wird bei einer höher konzentrierten Alteplase eine noch geringere Arzneimittelmenge benötigt. Darüber hinaus können auch andere funktionale medizinische Werkzeuge, z. B. durch zilienartige Strukturen realisierte Miniaturströmungspumpen, entsprechend in den Roboter integriert werden, um die Effizienz der Arzneimittelabgabe weiter zu steigern52. Nicht zuletzt könnte der Robotereinsatz aufgrund des größeren magnetischen Moments des Roboters in den größeren Lumendurchmessern und der niedrigen Reibungskoeffizienten in den Arterien möglicherweise auch auf die proximalen Arterien ausgeweitet werden. Als steuerbarer mobiler Strömungsumlenker kann der Roboter auch drahtlos und präzise angepasst werden, wenn eine Fehlplatzierung, Verschiebung oder Migration auftritt. Für experimentelle Validierungen beachten Sie bitte die Ergänzenden Anmerkungen 6 und 7.

Das Gesamtkonzept der mobilen magnetischen stentförmigen Softmaschine kann mit modernsten Mikrokathetertechniken in distalen Gefäßsystemen zur systematischen Verbesserung der klinischen Wirksamkeit kombiniert werden. Die meisten Tests wurden jedoch an realistischen Phantomen durchgeführt, um die detaillierten Mechanismen der adaptiven Fortbewegung von Weichkörpern systematisch zu verstehen. Weitere quantitative Analysen des Roboters in bestimmten Arterien sind erforderlich, um die regionalorientierten Anwendungen zu unterstützen. Zweitens kann die Bandbreite der Formanpassungen möglicherweise durch den Einsatz aktiver programmierbarer magnetischer Materialien erweitert werden, um die Roboteranwendung von minimalinvasiven auf nahezu nicht-invasive Operationen zu übertragen27. Drittens erfüllen die im aktuellen Prototyp verwendeten Materialien nicht gleichzeitig die Biokompatibilität und Hämokompatibilität eines Blutkontaktgeräts53,54,55,56,57. Um diese beiden kritischen Aspekte zu verbessern, haben wir die NdFeB-Mikropartikel zunächst nach der in einer aktuellen Studie1 entwickelten Methode mit Siliciumdioxid beschichtet, um eine zusätzliche Schutzhülle zu schaffen, die Korrosion verhindert. Anschließend haben wir die beiden Verbundmaterialien, z. B. PDMS + NdFeB@SiO2 (für den Roboterkörper) und SMP + Fe3O4 (für die faltbare Struktur), mit Parylene C (SCS Labcoter® 2 (PDS 2010), Specialty Coating Systems) beschichtet. . Parylene C entspricht als von der FDA zugelassenes biokompatibles und hämokompatibles Material den strengen Standards USP Class VI, ISO 10993 und RoHS und wird seit vier Jahrzehnten in implantierbaren und nicht implantierbaren medizinischen Geräten, einschließlich Blutkontaktstents, Führungsdrähten usw., eingesetzt Katheter. Wir haben die Dicke der Parylene C-Beschichtungsschicht und den Modul des Roboters experimentell optimiert, um zu bestätigen, dass die Fortbewegungsfähigkeiten und -funktionen ordnungsgemäß aufrechterhalten werden konnten (siehe „Bewertung der Biokompatibilität“ und „Bewertung der Hämokompatibilität“ in Methoden und Ergänzende Anmerkung 8). Da das vorgeschlagene Roboterdesign nicht auf ein bestimmtes Material beschränkt ist, gehen wir davon aus, dass der Roboter mithilfe der systematischen Experimente und Modellierungen in dieser Studie aus verschiedenen von der FDA zugelassenen Materialien für medizinische Geräte wie Polyurethan, Polyethylen und sogar Metallen hergestellt werden kann58 ,59, für verschiedene Anwendungsszenarien als zukünftige Arbeit. Nicht zuletzt wurde eine deskriptive Kraftmodellierung ergänzend zu den experimentellen Untersuchungen durchgeführt und zur Erklärung des Phänomens in der aktuellen Arbeit herangezogen. Allerdings muss die Übergangsdynamik während der Fortbewegung des Roboters zwischen komplexen Strukturen, z. B. gekrümmten Strecken und Abzweigungen, unter pulsierenden Strömungsbedingungen weiter untersucht werden, um den zuverlässigen Einsatz des Roboters in vivo zu ermöglichen. Diese systematischen Erkenntnisse und Verbesserungen würden den Bereich der medizinischen Robotik voranbringen und den vorgeschlagenen funktionalen drahtlosen Roboter auf die klinische Seite übertragen.

Die MCA hat ihren Ursprung an der Bifurkation der A. carotis interna (ICA). Das M4-Segment mit einem Lumendurchmesser Φl von etwa 1–1,5 mm gilt als mittlere Gefäßkategorie und als distale Segmente der MCA. Es beginnt, wenn die Gefäße die Sylvische Spalte verlassen und sich über die konvexe Oberfläche der Gehirnhälften ausbreiten3,35. Der Bifurkationswinkel θb in diesem Segment variiert, und wir haben den repräsentativen Bereich von 30° bis 120° ausgewählt, um die in der Literatur angegebenen Daten abzudecken40. Der Krümmungsradius Rc der Gefäße soll hier größer als 2 mm sein40. Ohne die Allgemeingültigkeit zu verlieren, haben wir die gemeldeten Daten zum durchschnittlichen Abstand zwischen Kopfhaut und Kortex verwendet, um den Abstand zwischen dem M4-Segment und der Außenseite der Kopfhaut zu beschreiben, der im Durchschnitt etwa 15 mm beträgt33,34,60.

Basierend auf den oben genannten geometrischen Merkmalen haben wir zwei Gruppen von Phantomen vorbereitet, nämlich die quantitativen Phantome zur Bewertung der Roboterleistung und die für Demonstrationen. Die detaillierten Designparameter dieser physiologisch relevanten Phantome A – U sind in der Ergänzungstabelle 4 angegeben. Alle Phantome wurden aus PDMS-Elastomer (SylgardTM 184, Dow Inc.) hergestellt. PDMS wurde aufgrund seiner mechanischen Stabilität und breiten Akzeptanz in biomedizinischen Anwendungen ausgewählt61. Zur Herstellung der gewünschten Lumengeometrien wurde die Spritzgusstechnik eingesetzt. Die Negativformen (zweiteilig) für die gewünschte Form der Lumen wurden zunächst 3D-gedruckt (Clear V4-Harz, FormLab Form 3). Anschließend wurde handelsübliches Gusswachs (Salmue) bei 120 °C geschmolzen und mit einer Spritze in die Formen eingespritzt. Das verfestigte Wachs mit den gewünschten Lumenformen wurde herausgenommen. Als nächstes wurde PDMS (Massenverhältnis 10:1) hineingegossen und bei Raumtemperatur (23 °C) 48 Stunden lang ausgehärtet. Anschließend wurden die Phantome in den 120 °C heißen Ofen gestellt und das Formwachs geschmolzen. Abschließend wurden die ausgehärteten PDMS-Phantome mit den Hohllumenstrukturen in den Ultraschallreiniger gelegt und 5 Stunden lang mit Ethanol gereinigt, wodurch die Wachsreste entfernt wurden. Der Elastizitätsmodul von PDMS-Phantomen beträgt etwa 2,6 MPa62 und erreicht mit etwa 1–3 MPa63,64 ähnliche Werte wie Arterien. Allerdings stimmen die Reibungseigenschaften, z. B. die Reibungskoeffizienten (CoF), nicht im Allgemeinen überein (siehe „Quantifizierung der Reibungseigenschaften für Schweinearterien und PDMS-Phantome“). Daher haben wir ein maßgeschneidertes Modell entwickelt, um zu zeigen, dass der Roboter die gewünschten Fortbewegungsfunktionen in den Arterien in jedem relevanten Abschnitt realisieren kann. Die erfolgreiche Demonstration der Fortbewegung in der Schweinearterie, wie in Abb. 5f dargestellt, rechtfertigte auch die praktische Anwendbarkeit des Roboterdesigns.

Das Blutanalogon für alle quantitativen Analysen in PDMS-Phantomen war die Mischung aus Glycerin und entionisiertem Wasser, und das Volumenverhältnis beträgt 44 zu 65. Die Mischung hat eine dynamische Viskosität von 4,4 cP bei Raumtemperatur (23 °C), was menschlichem Blut zur normalen Kontrolle entspricht Probanden und moderate normale Arterienschergeschwindigkeiten bei 37 °C, d. h. 4,4 ± 0,5 cP65,66 (Ergänzungstabelle 5). Für alle Ex-vivo-Demonstrationen in Organen wurde zunächst phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS, pH = 7,4, Gibco™, Thermo Fisher Scientific) in die Koronararterien des Schweins gepumpt, um den Weg zu reinigen, und dann wurde das Blutanalogon für die Tests verwendet .

Was die Flussrate in den Hirnarterien betrifft, beträgt der gesamte zerebrale Blutfluss (717 ± 123 ml/min), der auf eine Seite des MCA verteilt wird, 21 %, wobei 6 % dem distalen MCA zugeführt werden36,67. Daraus ergibt sich eine Flussrate von etwa 4,5–7 ml/min, die in jeden Teil des M4-Segments fließt. Für die quantitative Analyse und Modellierung stellen wir derzeit die Flussrate des M4-Segments auf etwa 10–12 ml/min ein. Die durchschnittliche Ruheherzfrequenz für Erwachsene liegt zwischen 60 und 100 Schlägen pro Minute, und wir haben die Schlagfrequenz auf 80 Schläge pro Minute vereinheitlicht. Wir verwendeten eine handelsübliche pulsierende Blutpumpe (Harvard Apparatus), um unter allen Versuchsbedingungen 10–12 ml/min Blutanalog mit 80 Schlägen pro Minute mit dem Fluss zu pumpen.

Der Reibungskoeffizient (CoF) zwischen dem Roboter und den Schweinearterien wurde anhand der frischen Schweineschlagader und der Reibungstests mit dem mechanischen Tester (Instron 5942) ermittelt. Die Aortenproben wurden geschnitten und in den maßgeschneiderten Haltern in das PBS eingetaucht. Die Zugrichtung für die Messung verlief parallel bzw. senkrecht zur äußeren Helixstruktur des Roboters. Die Tests ergaben den durchschnittlichen maximalen statischen CoF entlang der Helix µsa,∥ = 0,12, den durchschnittlichen maximalen statischen CoF senkrecht zur Helix µsa,⊥ = 0,18, den durchschnittlichen kinetischen CoF entlang der Helix µka,∥ = 0,07 und den durchschnittlichen kinetischen CoF senkrecht zur Helix µka,⊥= 0,08. Die Messungen zum kinetischen CoF stimmen mit den in der Literatur angegebenen Werten überein, wobei der CoF zwischen Stentvorrichtungen und den Endothelzellen der Arterienlumen zwischen 0,03 und 0,0668 variieren könnte.

Die gleichen Tests wurden zwischen der Helixstruktur und dem Phantommaterial PDMS durchgeführt. PDMS ist für seine Hydrophobie bekannt, die die Reibung zwischen dem Roboter und der Phantomlumenwand erhöht und die Fortbewegung behindert. Daher wurde vor den Experimenten eine Plasmabehandlung verwendet, um die PDMS-Oberfläche hydrophil zu machen61,69. Die PDMS-Phantome wurden in den Plasmareiniger gegeben und 3 Minuten lang mit einer Leistung von 75 W an der Luft behandelt (Tergeo, PIE Scientific LLC). Die Probe wurde dann sofort für Experimente und Tests in das Blutanalogon eingetaucht. Aufgrund des Phänomens der Stick-Slip-Reibung von PDMS70 haben wir die maximalen statischen CoFs für die Proben quantifiziert und für Modellierungen und Analysen verwendet, wobei der durchschnittliche maximale statische CoF entlang der Helix µsp,∥ = 0,38 und der durchschnittliche maximale statische CoF senkrecht beträgt zur Helix µsp,⊥ = 0,47. Einzelheiten finden Sie in der Ergänzungstabelle 2.

Das positive Robotermodell wurde zunächst 3D-gedruckt (IPQ, Nanoscribe GmbH), das zur Herstellung der negativen PDMS-Form (Grund- und Vernetzermassenverhältnis 10:1) verwendet wurde. Die Zusammensetzung zum Gießen bestand aus PDMS mit den verschiedenen Massenverhältnissen von 3:1, 7:1 und 12:1 sowie den Neodym-Eisen-Bor-Partikeln (NdFeB, 5 µm, Magquench GmbH), wodurch die Roboter mit verschiedenen Elastizitätsmodulen ausgestattet werden konnten Ähm. Das Massenverhältnis von PDMS zu NdFeB betrug für alle Proben 1:4. Er verschiedener Materialien wurde durch Zugversuche in einem mechanischen Prüfgerät (Instron 5942) quantifiziert und die Ergebnisse sind in der ergänzenden Abbildung 2A dargestellt. Das gründlich gemischte Polymer wurde in die negative PDMS-Form gegossen und im heißen Ofen bei 85 °C 7 Stunden lang ausgehärtet. Anschließend wurde die Probe zur gleichmäßigen Magnetisierung in das Vibrationsprobenmagnetometer (VSM, EZ7, Microsense) mit 1,8 T gegeben. Schließlich wurde der Roboter aus der Form genommen und war bereit für Tests. Die Herstellungsdetails sind in der ergänzenden Abbildung 11 zu sehen.

Zu den Hardwarekomponenten gehören ein 50 mm großer kubischer Permanentmagnet (N45, IMPLOTEX GmbH), ein Schrittmotor (NEMA 17) zum Drehen des Magneten und ein verbundener 7-DoF-Roboterarm (Panda, Franka Emika GmbH). Die Kommunikationssoftware wurde auf dem Framework des Robot Operating System (ROS Melodic) aufgebaut. Es gibt drei Hauptgruppen von Knoten, die in den Kommunikationsrahmen verwendet werden, nämlich der Bewegungsbefehlsgenerator-Knoten, der Schrittmotor-Controller-Knoten und der Arm-Controller-Knoten. Insbesondere kann der Bewegungsbefehl entweder von der manuellen Eingabe oder den automatisch generierten Zwischenpunkten der vordefinierten Trajektorie stammen. Im manuellen Manipulationsmodus wird der vom Joy ausgegebene Befehl vom Arm-Controller-Knoten (Arm-Joy-Empfänger) und dem Schrittmotor-Controller-Modus (Schrittmotor-Joy-Empfänger) abonniert. Im automatischen Manipulationsmodus werden die vordefinierten Zwischenpunkte vom Bewegungsbefehlsgenerator veröffentlicht und von den beiden Controllern (Arm-Befehlsempfänger und Schrittmotor-Befehlsempfänger) abonniert. Das Gesamtsystem ermöglicht die räumliche 6-DoF-Manipulation um den Endeffektor, also den kubischen Magneten. Beachten Sie, dass die Drehrichtung des Roboters aufgrund des vom Permanentmagneten erzeugten spezifischen Magnetfelds umgekehrt ist wie die des Magneten.

Es gibt drei Hauptgruppen von Kräften, die zur Fortbewegung des Roboters in Phantom B beitragen (ergänzende Abbildung 12): 1) die magnetischen Kräfte, die entlang der yr-Achse auf den Roboter ausgeübt werden, Fmag,yr, das magnetische Drehmoment, das auf den Roboter um die yr-Achse ausgeübt wird yr-Achse, Tmag,yr, 2) der Fluidwiderstand, Fdrag, und 3) die Reibungskräfte parallel und senkrecht zur Helixstruktur, Ffric,|| bzw. Ffric,⊥.

Fmag,yr und Tmag,yr werden mithilfe der Dipolnäherung as71 modelliert

wobei \({{{{{\bf{m}}}}}}}_{{{{{{\rm{r}}}}}}}\) das magnetische Moment des Roboters ist und \ ({{{{{\bf{B}}}}}}\left({{{{{\bf{p}}}}}}}_{{{{{{\rm{a}}} }}}}^{{{{{\rm{r}}}}}}}\right)\) ist die magnetische Flussdichte, die vom Betätigungsmagneten mit dem magnetischen Moment von \({{{{{{ \bf{m}}}}}}}_{{{{{{\rm{a}}}}}}}\), und \({{{{{{\bf{p}}}}} }}_{{{{{\rm{a}}}}}}}^{{{{{{\rm{r}}}}}}}\) ist der Vektor, der vom Betätigungsmagneten zum zeigt Roboter. Fdrag wird durch Fluid-Struktur-Wechselwirkung in COMSOL Multiphysics 5.4 modelliert. Ffrik,|| und Ffric,⊥ werden durch das Coulomb-Reibungsmodell beschrieben, wobei die Radialkraft Fn zusammen mit der Verformung von Abaqus 2019 unter Verwendung des gemessenen Roboter-Young-Moduls Er (ergänzende Abbildung 2a) modelliert wird und der Reibungskoeffizient (CoF) beträgt durch Reibungstests quantifiziert (siehe „Quantifizierung der Reibungseigenschaften für Schweinearterien und PDMS-Phantome“). Der Roboter als Verbundstoff aus NdFeB-Partikeln und PDMS wird als lineares elastisches Material modelliert, was die linearen Beziehungen zwischen Fn und der radialen Verformung ermöglicht (ergänzende Abbildung 2b). Die experimentelle Validierung dieser Kräfte wurde einzeln durchgeführt und in der Ergänzenden Anmerkung 9 erläutert.

Um die Formanpassung zu realisieren, müssen die Kräfteverhältnisse wie in Gl. (3) und (4) müssen erfüllt sein, wenn sich der Roboter mit der Strömung bewegt (magnetische Betätigung ist eingeschaltet). Ebenso müssen die Beziehungen in (4) und (5) erfüllt sein, wenn sich der Roboter gegen den Fluss bewegt (magnetische Betätigung ist eingeschaltet). (6) muss erfüllt sein, wenn der Roboter am Zielort anhält, sodass die Selbstverankerung auch bei ausgeschalteter magnetischer Betätigung gewährleistet werden kann:

wobei \({F}_{{{{{{\rm{fric}}}}}},\perp }={\mu }_{\perp }{F}_{{{{{{\rm{ n}}}}}}}\), Ffric,|| = μ||Fn, φ ist der Helixwinkel, der 8° beträgt, \({R}_{{{{{\rm{d}}}}}}}\) ist der Roboterradius nach radialer Verformung, μ⊥ und μ|| sind die CoF senkrecht bzw. parallel zur Helix. Dabei bezieht sich Fmag,yr auf den maximal erreichbaren Wert und Tmag,yr auf den Wert, bei dem Fmag,yr erreicht wird.

Was die Dynamik des Roboters während der Fortbewegung betrifft, kann er wie folgt modelliert werden:

Dabei ist \(a\) ein Parameter gleich 1 oder −1, wenn sich der Roboter entlang bzw. gegen die Strömung bewegt. \({w}_{{{{{{\rm{yr}}}}}}}\) ist die Roboterverschiebung entlang der \({y}_{{{{{{\rm{r}}} }}}}\)-Achse, \({m}_{{{{{{\rm{r}}}}}}}\) ist die Robotermasse, \({\theta }_{{{{ {{\rm{yr}}}}}}}\) ist der Rotationswinkel des Roboters um den \({y}_{{{{{{\rm{r}}}}}}}\)- Achse, und \({J}_{{{{{{\rm{yr}}}}}}}\) ist das Trägheitsmoment um die \({y}_{{{{{{\rm{ r}}}}}}}\)-Achse. Die dynamische Gleichung wurde mit dem ODE23-Löser in MATLAB R2018a (MathWorks, Inc.) gelöst. Die detaillierte Kraftmodellierung beim Durchqueren gekrümmter Lumen finden Sie in den Ergänzenden Anmerkungen 2 und 3.

Als tierisches Nebenprodukt wurden Schweineherzen und -blut erhalten (Registrierungsnummer: DE 08 111 1008 21). Die Genehmigung und Registrierungsnummer für die wissenschaftliche Verwendung tierischer Nebenprodukte wurde vom Amt für öffentliche Ordnung, insbesondere den Behörden für amtliche Lebensmittelüberwachung, Verbraucherschutz und Veterinärwesen der Landeshauptstadt Stuttgart erteilt. Gemäß der Genehmigung wird ein offizielles Bestandsverzeichnis des Biomaterials geführt und die verwendeten tierischen Nebenprodukte werden nach dem Experiment drucksterilisiert. Die Koronararterien für Fortbewegungsexperimente und die Aorta für Reibungstests wurden aus frischen Schweineherzen geschnitten, innerhalb von 48 Stunden geschlachtet und bei 4 °C gelagert (Schlachthof Ulm, Deutschland, und Gourmet Compagnie GmbH, Deutschland). Die geschnittenen Gewebe wurden zunächst mit PBS gereinigt und dann für Tests vorbereitet.

Es gab zwei Thrombenquellen. Die erste Quelle wurde direkt aus der frischen Schweineschlagader entnommen und für Tests in die gewünschte Größe geschnitten. Die zweite wurde manuell aus Blut hergestellt, das innerhalb von 48 Stunden von frisch geschlachteten Schweinen gewonnen und bei 4 °C gelagert wurde (Schlachthof Ulm, Deutschland, und Gourmet Compagnie GmbH, Deutschland). Es wurde eine Flüssigkeit mit einem Volumenverhältnis von 50 zu 1 für Blut zu wässriger Calciumchloridlösung (0,5 mol/l) hergestellt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur (23 °C) waren die Thromben formuliert. Für beide Methoden wurden Thromben mit Volumina von etwa 3,5 mm3 präpariert und für Thrombolysetests in PBS getaucht.

Die Struktur wurde mit SMP-Materialien im Formverfahren hergestellt. Die Strukturen der gewünschten Form (t4-Schritt in Abb. 6a) wurden zunächst 3D-gedruckt (IPQ, Nanoscribe GmbH), aus denen dann die Negativformen aus PDMS hergestellt wurden (Basis- und Vernetzermassenverhältnis 10:1). Die für die Synthese des SMP verwendeten Materialien waren Poly(Bisphenol A-co-epichlorhydrin) glycidyl endverkappt (PBGD), Poly(propylenglykol) bis(2-aminopropylether) (Jeffamine D230) und Neopentylglykoldiglycidylether ( NGDE). 1 g PBGD wurde durch 20-minütiges Erhitzen in einem Ofen auf 70 °C geschmolzen. Als nächstes wurden 360 µL Jeffamine D230 und 300 µL NGDE zum geschmolzenen PBGD gegeben und 5 Minuten gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit den Eisenoxidpartikeln (Sigma-Aldrich) im Massenverhältnis 5:4 vermischt. Der Verbundwerkstoff wurde in die vorbereiteten PDMS-Formen gegossen. Nach 1,5-stündigem Aushärten bei 100 °C in einem Ofen und einstündigem Nachhärten bei 130 °C konnte die SMP-basierte Struktur aus der PDMS-Form entnommen werden.

Für die Visualisierungsdemonstration der Ladungsfreisetzung (Abb. 6b) wurde die Pille aus wässriger Seidenfibroinlösung (15 Gew.-%), dotiert mit Fluoresceinfarbstofflösung (50 Gew.-%), verwendet (Volumenverhältnis 1:3). Die Verbindungslösung wurde in die PDMS-Formen mit der gewünschten Pillenform gegossen (siehe Abb. 6a). Nachdem das Wasser verdampft war, konnten feste Pillen gewonnen und in die Schlitze der SMP-basierten Strukturen eingebaut werden, indem Ecoflex 00-10 (Smooth-On, Inc.) als Verbindungsmittel verwendet wurde. Die Gesamtstruktur wurde auf 50 °C erhitzt und manuell geschlossen, wie in Schritt t1 in Abb. 6a dargestellt. Dann wurde die Form gehalten, bis die Temperatur auf Raumtemperatur (23 °C) gesenkt wurde, um die Form des SMP zu fixieren. Im letzten Schritt wurden die Strukturen mit den eingearbeiteten Pillen mit Ecoflex 00-10 am Innenbalken des Roboters montiert. Für Thrombolysetests (Abb. 6c, d) wurde das tPA-Pulver (Actilyse®, Boehringer Ingelheim International GmbH) direkt in die Schlitze der SMP-basierten faltbaren Strukturen geladen.

Als Modellzelllinie für Zelllebensfähigkeitsstudien wurde die murine Monozyten-Makrophagen-Zelllinie J774A.1 (ATCC) verwendet. J774A.1 wurden in T-75-Zellkulturflaschen vermehrt, die Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM; Gibco), ergänzt mit 10 % fötalem Rinderserum (Gibco) und 1 % Penicillin/Streptomycin (Gibco), enthielten. Für die Experimente wurden die Zellen gesammelt und in 24-Well-Platten mit der jeweiligen Materialprobe der Größe 2 mm × 2 mm × 0,1 mm in einer Konzentration von 4 × 104 Zellen/Well in dreifacher Ausfertigung ausgesät. Die Positivkontrolle wurde mit 20 % DMSO (Sigma-Aldrich) behandelt und die Negativkontrolle blieb unbehandelt. Die Zellen wurden bis zu 72 Stunden lang bei 37 °C in einer feuchten Atmosphäre mit 5 % CO2 inkubiert. Die SMP-Proben wurden bis zu 24 Stunden lang inkubiert, da die Struktur für eine Wirkstofffreisetzung von Minuten bis zu mehreren Stunden vorgesehen war. Die Lebensfähigkeit der Zellen nach Exposition gegenüber den verschiedenen Materialien wurde mit dem Live/Dead Cell Imaging Kit (R37601, Thermo Fisher Scientific) bewertet. Fluoreszenzmikroskopische Bilder wurden mit einem Keyence BZ-X800E-Mikroskop aufgenommen. Lebende und tote Zellen wurden mit dem integrierten Modul zur Analyse der Hybridzellzahl gezählt.

Die Hämokompatibilität des Geräts wurde in Hämatotoxizitäts- und Thrombogenitätsstudien unterteilt. Als tierisches Nebenprodukt wurde frisches Rattenblut (Registrierungsnummer: DE 08 111 1008 21) vom Institut für Tierschutz, Veterinärwesen und Versuchstierkunde der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und dem Institut für Anatomie und Zellbiologie bezogen , Universität Ulm, Deutschland. Vollblutproben wurden in die Vertiefungen gegeben, die die Materialproben mit den Größen 2 mm × 2 mm × 0,1 mm enthielten, und die Platten wurden 15 Minuten lang mit 1200 Umdrehungen pro Minute (U/min) bei Raumtemperatur bewegt. Nach der Inkubation wurden die Proben für die Hämatoxylin- und Eosin-Färbung und den Luciferase-Assay verwendet. Für jeden Test wurden drei unabhängige Experimente mit frischen Rattenblutproben durchgeführt72. In der Hämatotoxizitätsstudie wurden Hämatoxylin- und Eosin-Färbungen (ab245880, Abcam) durchgeführt. Nach der Färbung wurden die Objektträger mit dicken Blutausstrichproben mit dem Eindeckmedium auf Xylolbasis eingebettet. Von jeder Probe in verschiedenen Versuchsgruppen wurden lichtmikroskopische Bilder gesammelt. In der Thrombogenitätsstudie wurde die Thrombozytenaktivierung mithilfe der Lumineszenzmethode in einem Plattenlesegerät (BioTek Synergy HTX, Agilent) gemessen. Die ATP-Freisetzung aus aktivierten Blutplättchen wurde mithilfe einer Luciferin-Luciferase-Reaktion für den Blutplättchenaktivierungstest73 gemessen. Für diesen Test wurde ein gebrauchsfertiges Luciferin-Luciferase-ATP-Kit (CellTiterGlo Luminescent Cell Viability Assay, Promega) verwendet. 100 µL ATP-Gemisch wurden 15 Minuten lang bei 1200 U/min bei Raumtemperatur in die Vertiefung gegeben, die die zuvor geschüttelten Proben enthielt, bevor die Thrombozytenaktivierung mittels Lumineszenz gemessen wurde. Als Positivkontrolle diente die Vollblutprobe mit Kollagen Typ I (100 µg/ml, ibidi) und als Negativkontrolle die mit Parylene C-beschichteten Glasobjektträgern inkubierten Vollblutproben.

Für die quantitativen Experimente zur Bewertung der Fortbewegung und Funktionen des Roboters wurden die Daten mit einer kommerziellen Kamera (Blackfly S USB3, Teledyne FLIR LLC) und der kompatiblen Software (SpinView 2.4.0) gesammelt. Die ultraschallbasierte Roboterinspektion in Ex-vivo-Experimenten auf der Basis von Schweinekoronararterien wurde mit dem B-Modus eines kommerziellen medizinischen Ultraschallgeräts (Vevo 3100, FUJIFILM Visualsonics, Inc.) durchgeführt. Der Bilddatenstrom wurde mit einem Videograbber (DVI2USB 3.0, Epiphan Systems Inc) und einem öffentlichen ROS-kompatiblen Treiber für Videostreaming74 auf den PC importiert. Die Röntgeninspektion wurde mit einem kommerziellen System (XPERT® 80, Cabinet X-ray System, KUBTEC® Scientific) und seiner kompatiblen Betriebssoftware (KubtecNC 3.0.0.0) durchgeführt.

Alle quantitativen Werte aus den Experimenten wurden als Mittelwerte plus/minus der Standardabweichung dargestellt. Jede quantitative Untersuchung wurde an mindestens zwei Roboterproben durchgeführt. Für die statistische Analyse wurden der Zwei-Stichproben-t-Test und der einfaktorielle ANOVA-Test verwendet. Wir setzen die statistische Signifikanz auf ein Konfidenzniveau von 95 % (P < 0,05).

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Research Reporting Summary.

Die Daten zur Auswertung der Ergebnisse dieser Studie sind im Artikel und seinen Zusatzinformationen enthalten. Alle Daten sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Der gesamte relevante Code ist auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Referenzen herunterladen

Diese Arbeit wurde von der Max-Planck-Gesellschaft, dem Advanced Grant SoMMoR-Projekt des European Research Council (ERC) mit der Fördernummer 834531 und dem Soft Material Robotic Systems (SPP 2100)-Programm der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mit der Fördernummer 2197/3 gefördert -2. Wir danken Hakan Ceylan und Elke Weiler für medizinische Informationen und Unterstützung, Yingdan Wu und Shuaihang Pan für die Diskussionen über Reibungseigenschaften von Polymeren, Xiaoguang Dong und Ziyu Ren für allgemeine Projektdiskussionen, Martin Phelan für die experimentelle Unterstützung zu Mikrokathetern und Zemin Liu für die Beschichtung Silica auf magnetischen Partikeln. Wir danken Prof. Dr. Reinhard J. Tomczak vom Zentrum für Radiologie, Bad Friedrichshall, Deutschland, für die Unterstützung bei den neurointerventionellen Führungsdrähten und Kathetern, Institut für Tierschutz, Veterinärwesen und Versuchstierkunde, Eberhard Karls Universität Tübingen , Deutschland, und das Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Ulm, Deutschland für das frische Rattenblut. HU dankt Prof. Dr. Mehmet Dincer Bilgin von der Medizinischen Fakultät der Aydın Adnan Menderes Universität, Abteilung Biophysik, für die Betreuung der Abschlussarbeit und die wissenschaftliche Unterstützung; er dankt auch Prof. Dr. med. Dr. hc Hans Henkes sowie seine Kollegen vom Klinikum Stuttgart für die medizinische Unterstützung.

Open-Access-Förderung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

Abteilung für physikalische Intelligenz, Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme, 70569, Stuttgart, Deutschland

Tianlu Wang, Halim Ugurlu, Yingbo Yan, Mingtong Li, Meng Li, Anna-Maria Wild, Erdost Yildiz, Martina Schneider, Devin Sheehan, Wenqi Hu und Metin Sitti

Departement Informationstechnologie und Elektrotechnik, ETH Zürich, 8092, Zürich, Schweiz

Tianlu Wang & Metin Sitti

Klinik für Neuroradiologie, Klinikum Stuttgart, 70174, Stuttgart, Deutschland

Halim Uğurlu

Abteilung für Biophysik, Aydın Adnan Menderes Universität, Graduate School of Health Sciences, 09010, Aydın, Türkei

Halim Uğurlu

Fakultät für Medizin und Hochschule für Ingenieurwissenschaften, Koç-Universität, 34450, Istanbul, Türkei

Metin Sitti

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TW, WH und MS (Metin Sitti) haben die Forschung vorgeschlagen und gestaltet. TW hat das Robotersystem mit Unterstützung von WH entworfen und implementiert. TW, HU, YY, ML (Mingtong Li), ML (Meng Li) und WH führten die Experimente durch und analysierten die Daten. TW, EY, AW, MS (Martina Schneider) und DS haben die Biokompatibilitäts- und Hämokompatibilitätstests entworfen und durchgeführt. TW und HU trugen gleichermaßen zu medizinischen Studien bei (Abb. 5 und ergänzende Abb. 10, verwandte Teile und Ergebnisse werden auch in der Doktorarbeit der HU verwendet), mit Unterstützung von WH und MS (Metin Sitti). TW, WH, HU, ML (Mingtong Li), ML (Meng Li), EY, AW und MS (Metin Sitti) haben den Artikel geschrieben. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und redigierten oder kommentierten das Manuskript.

Korrespondenz mit Wenqi Hu oder Metin Sitti.

MS (Metin Sitti), TW und WH werden als Erfinder von zwei Patenten für die vorgestellte drahtlose magnetische Soft-Maschine und das räumliche Betätigungssystem für distale vaskuläre medizinische Operationen aufgeführt. Die anderen Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Nature Communications dankt Anna Bakenecker und den anderen anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wang, T., Ugurlu, H., Yan, Y. et al. Adaptive drahtlose Milliroboter-Fortbewegung in das distale Gefäßsystem. Nat Commun 13, 4465 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32059-9

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Eingegangen: 27. Oktober 2021

Angenommen: 14. Juli 2022

Veröffentlicht: 01. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32059-9

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